聂药士本来是云南人，后来来到楚地，在潇湘、云梦一带乡野间隐居。他的老婆名叫顾相，湖北汉口人，是个大户人家的女子。
聂生从小念书异常智慧，因为要回到老家云南去加入科举测验，路途很遥远，于是他不再读八股文，而纳粟入监，当了监生，准备日后到北京赴考。他的老婆也读了不少书，还能写写诗，每到花好月圆之夜，风和日丽之时，伴侣俩就对坐饮酒，游戏玩乐，吟联赋诗，生活得很是快活。
聂生极少外出交结密友，他家道小康，生活琐事也完全用不着他费心，人们羡慕他真像神仙一样逍遥自在。
聂生的母舅在北京当官，托人带信来要他进京，勉励他进取功名，语意非常恳切。聂生本想推辞不去，但又不好推却母舅的美意，只得整治行装直赴北京。伴侣要远别，愁情满怀，眷恋难舍。
聂生从未出过远门，一路上风餐露宿，奔忙劳碌，很不习惯。转头遥望老家，一天天远了，心情非常悲凉。
一天，走到山东境内，天色已晚，又到了荒原之地，连个酒店也找不着。正仿徨无计时，突然瞥见一队人，拿着火把从远处走来，个个都身穿戎装，带着刀剑。聂生心想碰到盗贼了，很是恐慌。
那队人走近，奴婢都背着狐兔樟鹿之类的野物，才知道他们是狩猎回来的。这些人瞥见聂生，便问:“你怎么深夜到这里来了?是不是远方客人经过这里?”
聂生说:“是的。”那队人末了的一个少年，看上去约莫十六七岁，模样俊美，衣服富丽，像个贵族令郎，上前与聂生行礼，问他姓甚名谁，家住哪边，聂生一一答复了。少年说:“我家离这里不远，你假如不嫌弃的话，请去住宿一晚，明天天亮再走。”聂生连连致谢，就追随他走了。
走了一两里路，就见到一座大庄院，少年上前叩门，便有家乡丁开门迎接。少年将聂生请进客堂，行礼坐下。他毛遂自荐，名叫孙蓉伯。他对聂生说:“我刚从西山围猎回来，有幸碰到先生。我们不期而遇，也是缘分不浅。”说完，便命人摆宴款待客人，上的全是山鲜野味，区别于一般筵席。酒后，聂生在东厢房住宿。
第二天早上，聂生告别要走，孙令郎还睡着未起。家人拿出令郎赠送的银子，聂生坚辞不收，却推不掉，只得收下了。
这天，聂生到了芦沟桥，车夫突然病了，只得找酒店住下。第二天，风狂雪猛，不能启程。聂生孤寂无聊，在火炉前独自喝酒，借以消磨时间。喝了一会儿，就崛0,然有点醉意，突然瞥见孙家家乡丁骑马来迎接，说:“主人家后园梅花盛开，令郎很是思念先生，想请先生到东阁赏梅。请您快点儿，去晚了恐怕主人久等。”
聂生便上了马，奔了几里，抬头看那家乡丁，突然不见了，他只得放马前行，来到了前天住宿的地方。从大门进去，厅堂中不见一人。聂生不知后花圃在哪里，便随意走了进去。一直走过了几道门，屋宇幽深，弯弯曲曲，险些迷路。瞥见左边有座高楼，雕龙画凤，精致绝伦，庭院中有一架葡萄，另有万紫千红的鲜花竟放，聂生很惊奇:怎么深冬还会开花结果?
他推门进去，只见一个女子在窗前绣花。瞥见他进屋，女子惊得站了起来。聂生也赶快停住脚，呆呆站立，不知怎样是好。他想，一定是误闯到令郎的内室了，便畏畏缩缩退出门外，耳边却听到仓促的扣门声。他睁眼四下一看，却在酒店房间中，门外有人来报车夫死了，要他给棺材钱。聂生回想梦中情境，仍记得清明显楚。
天晴后，聂生进了京，去参见母舅。母舅让他在官府配合料理文书，空闲时复习经书。秋季，聂生在京加入科考，考中了第二名“亚元”。过了一个月，家里托人带来信，说聂生的老婆病重，催他赶紧回家。聂生赶快收拾行李，但仍延误了几天才走。
路过芦沟桥时，聂生遇到了上回住宿的旅东家人，东家人因聂生是新科举人，刻意挽留，立场很殷勤。聂生不忍拒绝，于是停车住下。到了晚上，聂生梦见自己已经到老家，走近家门前，只见门边挂着丧播，又走进堂屋，见棺木停放在堂屋侧边。家中奴婢都来拜祭，告诉他说:“主母归天已十天了，她日夜渴望主人归来，连疾苦呻吟，也经常喊主人的名字，风吹来翻开布慢，也说是主人回来了。真是把眼泪都流干了，悲哀得肝肠寸断。在临终的那一夜，主母还勉强起床，打扮得整齐整齐，写下了绝命词，又重重封好，叮嘱说:‘主人回家，可以送给他看。一定要亲手拆开，能力体会我的一片苦心。’”
聂生听了这番话，哭得头也抬不起来，突然间，他听到玉声响，兰爵香飘，他的老婆竟从远处走近了，仍长得那么丰满漂亮，与活着时没有分别。老婆走上前说:“想不到去年秋季一别，现在竟天人永隔!相聚的日子短，一当分手，就永无相见之期，我真是命薄，令人仇恨不已。”说着上前拉了聂生的手，从怀里拿出手帕为他拭泪，又对他说:“你也不要太哀痛。我生前本是修微庵里的尼姑妙莲，在浴佛日大开祭坛时，男男女女来了好多，你生前是扬州秀才，过江来据说佛法，我见你丰姿俊俏，仪态轩昂，有如鹤立鸡群，不觉一时产生了羡慕欢畅之心，于是坠落凡尘，与你结了这段姻缘。我原来不是你的老婆，你的老婆此刻已经长大成人，你想去看一看吗?”
她说完便带了聂生一起走，聂生感到飘飘然，仿佛腾云驾雾，一会儿来到了一处地方，正是孙家的庭院。只见屋里屋外，灯火灿烂，红灯高挂，乐器齐鸣。厅堂中摆着绣花屏风，地上铺着红地毯。众家丁给聂生拿着新衣新帽，聂生妆扮得面目一新。接着，乐声大作，俱相扶出新娘，与聂生交拜完婚，引入洞房，新娘的红头巾揭开了，聂生偷眼一看，正是从前梦见在窗前刺绣的女子。这女子明眸娇眼，亭亭玉立，模样漂亮极了，简直无与伦比。
聂生正不知自己怎么到这里来了时，突然以为有人摇动自己的肩膀。睁开眼睛一看，本来是车夫要趁早走，来催他上路了。
聂生一回到家老婆病死了，情境全如梦中所见一样，聂生哀痛至极，痛不欲生，他在家里住了不久，一些大户人家纷纷来求亲，聂生都推辞了。他想到天台山雁荡峰去入山修道，不想再住在人间间。但尚无子嗣，会试之期不远，亲朋们都来劝他，他才放弃这个动机。但住在家里很孤单，寂寞无聊，不如到外面去游玩赏心，借以消遣愁怀，于是他仍到北京去，投靠母舅，后又加入会试，考中二甲，座师是济南的孙公。
孙公与聂生的母舅是同榜进士，关系很好，又很赏识聂生的文章，打探明显聂生还未续娶，便想把第三个女儿许配给他。孙公托媒婆来说，聂生的母舅满口承诺，为聂生主持婚姻。聂生不敢违背母舅，婚事就订了下来。选定吉日下了聘礼，年终就到山东去结婚。
一到山东，聂生便认出孙家守门的正是前次梦中所见的家乡丁，出来迎接的，也正是初次来北京时路途中遇到的那个狩猎的少年，他仿佛又进入了梦乡一样，鼓乐声声，礼节隆重，新房中铺设富丽，全像是梦中曾见到的情形。夜深了，道喜的客人纷纷告别。新娘卸了妆，斜靠在床上。聂生一看她的相貌，跟梦中的一样，几天今后，聂生偶尔与孙家令郎谈起去年曾遇到的事，少年茅塞顿开，不禁鼓掌笑着说:“我这几天也正迷惑，今天才算明白了。我原来感到全国没有这么相像的人，只是记不清曾经在那边见过你一面。”话说明白，两人更是亲昵。
聂生所娶新人，正是少年的姐姐，是他的座师的宠妾詹氏所生。她的模样漂亮，才干超群，众姐妹中推为第一。她所写的闺中咏物诗等，传诵一时，还未成年时就刻印了诗集。人们经常称有才干的女子为“不栉进士”，她早就被人这么称谓了。
有一天晚上，他老婆偶尔搜检绣花箱，找出还没有绣完的一块绣花布。聂生一见很认识，便阿怎么没绣完。
老婆答复说:“那时因为倦怠了，没有绣完，今后放在箱里健忘了。”
聂生于是讲了梦中曾瞥见她绣花的怪事。
老婆说:“你说这话，我也仿佛从梦中醒来了。去年，我因为与二姐打赌，角逐谁绣花绣得快，便深夜挑灯刺绣，决心要完成。突然听到背后有脚步声，转头一看，有个生疏男子进来了。我急忙呼喊丫头翠儿。那男子也犹踌躇豫的站住了，并不敢近身，一会儿，就不见踪影了，等到翠儿来，瞥见我正趴在桌上熟睡，喊了好几声，我才惊醒。我那时疑心是碰到了鬼，也不敢说出去，现在依你梦中所见猜想，或许是你的生魂真的曾经来过我这里吗?我还因为这件事病了一场，几天后才好。从此今后，也不敢深夜一个人独坐了。”
聂生因为自己两次做梦都应验了，今日与这女子结为伴侣，也是由梦神撮合的，于是供上梦神的牌位，迟早梦香焚香星期，希望在梦中能与前妻再次相会。
不久，聂生以翰林院学士为主考官，去选拔人才，所录用的都是有名的文士，一时间，清贫有才学的文士扬眉吐气。后来，他又当了督学使者，三年任满，升为监察御史。因为多次指陈朝政的得失，被显贵忌恨，外放巡抚莱青道，其实是疏远他。但他任内颇有政绩，声誉好，不久又奉调进京。
一日，经过芦沟桥，聂生身体不惬意，便临时住在酒店，请来大夫就诊，误诊为体内虚弱，服进人参、获荃。聂生朦朦胧胧睡去，见守门人拿了名帖进来说:“有贵客求见。”聂生看了，上面写的是“蓬莱第三岛仙子青琴”，他惊讶极了，不知是什么人，只得命人请进来。
来人衣裳飘风，鬓发如云，举动轻盈，模样如花，肌肤洁白，漂亮无比。聂生问她是什么人，她答道:“我本是你的旧相识，竟然不熟悉了吗?按你的寿命，你只能活到今天，顿时要重返仙班。只因你审过一桩案子有误，所以还要在人世待三十年，你的亲人不久就要去逝，仍回仙宫。我可怜你在世间没有夫妻，因此向婚姻使者请求，让她延长命命，临时不回仙宫，好与你白头到老。望你尽力做好事，上辅明君，下安黎民。我走了。”
聂生猛然惊醒，连连叫道:“希奇!希奇!”手下奴婢端药进来，聂生正准备喝，突然像有什么人，一下子把药碗打落，跌得粉碎。聂生知道此事奇特，命人另请大夫医治，大夫来一看，就诊为外感风寒，索取前面大夫的药方一看，说绝对不能用。于是别的开出药方，只叫了一服药，他就完全好了。聂生很快就辞官归家，游览名山胜水，悠闲自在的过日子。他与老婆白头相守，活到很大年龄才归天。有知道聂闹事的人，便把芦沟桥称为“三梦桥”。